RNAi制药领域迎来新春天

RNAi制药领域迎来新春天——记首款RNAi药物Onpattro获批

什么是RNAi呢？

RNAi是指在真核细胞中引入双链RNA分子(double-stranded RNA, dsRNA)从而导致具有序列同源性的基因产生特异性基因沉默(gene silencing)的现象。

2006年，诺贝尔生理或医学奖颁给了Andrew Z. Fire和Craig C. Mello，以表彰他们发现了RNA干扰。RNAi 作为临床治疗手段，相比传统的小分子和蛋白药物，具有高选择性、低毒副作用等优点。但是未修饰siRNA 仍存在生物稳定性差、易引起脱靶效应及免疫激活效应、转运困难等问题，阻碍了其广泛的临床应用。基于RNA干扰技术的制药开发，从2002年的RNAi正式发现至今，16年经历过一个惊心动魄的大起大落过程，2004-2009年，整个行业发展迅猛，欧美各大制药公司纷纷进入该领域，一系列兼并、收购和投资等动作应接不暇，大量资金疯狂涌入这一新药开发领域。

2009-2011年，随着临床试验结果的发布，大型制药公司开始纷纷离场。RNA干扰制药突然变得沉寂，但同时，在死亡线上挣扎的以Alnylam为代表的，专注于RNA干扰药物开发的公司继续执着的坚持研发。从2012年开始，RNA干扰制药领域经过冷静和艰难的攻关逐渐又焕发活力，siRNA肝靶向给药技术的突破更是推动了该领域的快速发展，目前已有多个siRNA药物已进入关键的临床III期研究阶段。最近，美国FDA宣布批准RNAi制药领域的行业老大Alnylam的Onpattro（patisiran）输注治疗，用于由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病（多发性神经病，polyneuropathy），它是FDA批准的第一个也是唯一一个针对该适应症的RNA干扰(RNAi)治疗方法，对整个行业产生巨大震动。

hATTR Amyloidosis是什么疾病？

遗传性转甲状腺素蛋白(TTR)介导的淀粉样变性(hATTR)是一种遗传性的、逐渐衰弱的、通常是致命的疾病，由TTR基因突变引起。淀粉样变性是一种发病率和死亡率都很高疾病。诊断后的中位生存期为4.7年。到目前为止，美国患有遗传性淀粉样变性的患者还没有治疗药物可用。

Onpattro是如何治疗疾病的？

ONPATTRO利用一种新的方法（将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中）通过RNAi途径靶向降低肝脏中TTR的RNA产生，再通过减少TTR蛋白导致组织中淀粉样蛋白沉积的减少。ONPATTRO采用静脉输注方式，在必要的预用药后每3周注射一次，剂量根据实际体重而定。临床结果显示，Onpattros实现了全部的主要目标和次要目标。与接受安慰剂输注的患者相比，接受Onpattro治疗的患者在多发性神经病变测量方面有更好的结果，包括肌肉力量、感觉、反射和自主神经症状，等等。

相信随着这一款具有标志性意义的siRNA药物的上市，会有更多的基于RNAi的新药不断涌现，这个领域必将迎来新的春天。